分類彙整: 生醫工程

返老還童，永保青春？

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衰老一直都是一個重要的原因為什麼科學家很努力在做生醫研究，儘管生老病死是人生命中必經的過程，但是常常在電影或小說中，我們看到長生不老，甚至返老還童，這是不是在現實生活中是個遙不可及的目標呢？如果我們可以發展新的科技做到返老還童和永保青春，這將會帶給現在生醫產業或是醫美產業什麼樣的改變呢？

首先，我想先介紹“山中因子”(Yamanaka factors)，在2012年日本京都大學山中伸彌(Yamanaka Shinya)教授因為找到山中因子而得到諾貝獎，而山中因子包含了四個轉錄基因，分別為Oct3/4, Sox2, c-Myc, and Klf4．這些基因可以用來把人類體細胞轉變回人工多能幹細胞，也就是我們可以利用這個科技無限制地將取得人體細胞轉變成幹細胞，而這些幹細胞將改變組織工程的研究與應用，甚至未來可能以這些幹細胞培養來進行人體的器官移植．然而這個技術不僅是提供組織工程的潛在應用，並且這讓科學家思考如何將這應用於返老還童上，假設我們認定幹細胞為零歲，因爲所有的胎兒都是由胚胎幹細胞而成長形成的，因此當我們將一般成熟的體細胞轉變為幹細胞時，也就是我們把細胞的年齡從成熟的年紀變回胎兒，假使我們可以只刺激細胞做部分的轉變，是否表示就能將細胞變年輕了呢？在目前的研究中，已有許多科學家證實此技術的可行性，在2020年，David Sinclair博士和他的團隊成功使用腺相關病毒(AAV)輸送三個山中因子到老鼠體內幫助其視力的恢復，另一個例子是Vittorio Sebastiano博士和他的團隊運用mRNA的形式，輸送除了山中因子外，另外加上兩個基因(LIN28和NANOG)來反轉表觀遺傳的甲基化，以達到年輕化在體外培養的人體細胞．在進一步討論返老還童前，我想先解釋什麼事表觀遺傳的甲基化和表觀遺傳時鐘．首先，在DNA序列上有許多可以甲基化的地方，我們稱為CpG位點，而在這些CpG位點上加上甲基可以改變細胞的基因表現，換一句話說，我們可以想像在幹細胞中，DNA上是不太有甲基化的現象，而在細胞成長，轉化的過程中，甲基化會越來越多以影響細胞基因表現情形，在了解表觀遺傳的甲基化後，我們就可以由此了解表觀遺傳時鐘的意義，在一般我們年齡的定義是由出生後的時間所決定，每過一年，年齡就增加一歲，然而表觀遺傳時鐘所表示的方式，則是去評估計算我們生物細胞的甲基化情形，以推估我們的年齡，並且表觀遺傳時鐘的速度也表示著人體衰老的速度，很有趣的一件事，科學家發現通常百歲人瑞和其後代的體細胞中所計算出的表觀遺傳時鐘往往比一般人慢，這也說明了為什麼這些人都有比較大的機率活過百歲．由以上的研究結果，我們可以推論出如果人類可以藉由山中因子的技術，來不時的年輕化我們的細胞，是不是表示返老還童，永保青春再也不只是個電影小說中的劇情，而是可以在現實生活中實現，讓我們永保年輕的樣貌，並且延長壽命．

隨著證實永保青春的可行性後，許多新創的生技公司便開始專注發展抗老技術．比如在2013年由Bill Maris和Arthur Levinson所創辦的Calico Life Sciences/Alphabet就是專注於部分轉變的機制，以達到返老還童;前述的David Sinclair博士於2017年和Tristan Edwards創辦了Life Biosciences，並以腺相關病毒為基礎來研發年輕化相關的療法;而Vittorio Sebastiano博士和 Marco Quarta與Jay Sarkar，於2019年創辦了Turn Biotechnologies並以mRNA為基礎輸送山中因子以進行人體細胞年輕化的療法．而最近由亞馬遜(Amazon)的創辦人, Jeff Bezo所投資的新創公司Atlas Labs，在創辦時即募集了30億美金的資金，在於研發細胞年輕化的相關研究，並且Atlas的據點在美國加州灣區和聖地牙哥以及英國劍橋都有其研究機構．儘管許多研究和新創公司已經證實了返老還童的未來可行性，並且可能因此延長人類的平均壽命，但是依照目前的研究而言，單單依靠山中因子來達到返老還童可能還言之過早，因為目前只能成功在老鼠身上以及體外培養的人類細胞中達到細胞年輕化的現象，而實際在大型哺乳類動物或是人類體內實現年輕化，可能還會有著重重的困難，但是這也表示在未來的生技發展中，抗衰老的研究有非常大的發展空間，並且在新冠肺炎大流行後，基因治療包含mRNA技術的發展，絕對是對於這方面研究有著很大的幫助．

結論，曾經長生不老是個神話中才會出現的是，隨著近代生物科技的快速發展，抗衰老的技術可能在下一個十年內達到並且成功增進人類的健康並延長平均壽命．

參考文獻:

  1. Michael Eisenstein, nature biotechnology 2022 https://doi.org/10.1038/d41587-022-00002-4
  2. Sarkar, T.J., Quarta, M., Mukherjee, S. et al. Transient non-integrative expression of nuclear reprogramming factors promotes multifaceted amelioration of aging in human cells. Nat Commun 11, 1545 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-15174-3
  3. Lu, Y., Brommer, B., Tian, X. et al. Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature 588, 124–129 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2975-4
  4. Chiavellini P, Canatelli-Mallat M, Lehmann M, Gallardo MD, Herenu CB, Cordeiro JL, Clement J, Goya RG. Aging and rejuvenation – a modular epigenome model. Aging (Albany NY). 2021; 13:4734-4746. https://doi.org/10.18632/aging.202712
  5. Altos Labs company website

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抗新冠肺炎藥物

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目前為止，已經有兩種抗新冠病毒的口服藥被美國藥檢局緊急授權使用，輝瑞(Pfizer)的Paxlovid和默沙東(Merck)的Molnupiravir．目前默沙東的首批抗新冠病毒的藥物已於2022年1月24日清晨抵達臺灣，我相信這對於臺灣目前的疫情一定有著極大的幫助，但是這些藥物是什麼呢？又怎麼治療新冠肺炎呢？讓我在這一篇部落格中解釋給大家了解．

在2021年12月22日，美國藥檢局通過針對輝瑞抗新冠藥物(Paxlovid)的緊急授權使用，針對新冠肺炎輕度至中度症狀進行治療，而其藥物治療對象包含成人和大於40公斤的12歲以上的青少年，並且需要在症狀開始的五天內進行口服藥物治療以防止重症住院的風險．在臨床研究中，Paxlovid可以有效降低88%的住院率或死亡率，因此這對於新冠肺炎的治療會有著極大的幫助，然而這種藥物要怎麼服用呢？並且怎麼去治療新冠肺炎呢？一份口服藥包含著3顆藥丸，2顆nirmatrelvir和1顆ritonavir，一天必須服用兩份口服藥，連續吃5天，總共是30顆藥．在輝瑞口服藥中，nirmatrelvir可以抑制新冠病毒中的一種蛋白質，進而限制其病毒的複製，而ritonavir則可以延長nirmatrelvir在人體的時間，並維持在高濃度的狀態抑制病毒的生長．在服用輝瑞抗新冠肺炎藥物後，可能的副作用有失去味覺，拉肚子，高血壓和肌肉酸痛，並且由於Paxlovid與許多藥物有交互作用，因此需要格外注意，尤其是感染人類免疫缺陷病毒的人，可能會導致對抗愛滋藥物產生抗藥性，最後由於這個藥可能會腎臟和肝臟造成傷害，因為如果有腎臟和肝臟相關嚴重疾病，建議不要採用Paxlovid進行治療．

而美國默沙東藥廠的抗新冠病毒藥物則是在隔一天(2021年12月23日)被美國藥檢局緊急授權使用，其治療對象只有得輕度或中度症狀的成人，並且與輝瑞口服藥相同，必須在症狀產生的5天內進行治療．由於此藥物可能會影響骨骼和軟骨的生長，因此默東沙的口服藥不能提供給18歲以下的青少年使用．其治療原理是利用製造新冠病毒的基因錯誤，導致其無法複製生長，並且在臨時實驗中得知，在服用Molnupiravir之後，僅有6.8%的病人住院或死亡，而服用安慰劑的病人則有9.7%的重症和死亡率．因此我們可以得知默沙東藥廠的口服藥也可以有效地降低住院和死亡率．而其服用方式是每12小時服用4顆劑量為200毫克的膠囊，連續服用5天，即總共40顆膠囊．並且從動物實驗中得知，此藥物可能對胎兒有重大傷害，因此針對懷孕的婦女建議不要採用此藥治療新冠肺炎．

總結，不管是輝瑞的藥物或是默沙東的口服藥都可以有效地預防住院率和死亡率，但是這些藥物卻不能夠取代疫苗的施打或是加強劑的施打，畢竟這些藥物都沒有預防新冠肺炎的效果．因此請盡快施打新冠肺炎疫苗以及其加強劑來確保得到最佳預防的免疫力來對抗新冠病毒．

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Reference:

  1. the U.S. Food and Drug Administration

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新冠肺炎之Omicron變種

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近期每天臺灣衛福部的記者會和新聞都在報導新冠肺炎在臺灣開始快速的傳播，在西提用餐的客人，傳染給員工後，兩天內病毒又再次傳播出去，這件事情就告訴我們說Omicron變種具備著高度的傳染性，然而根據歐，美，非國家的臨床資料得知Omicron本身對人體的重症率比以往的變種都低，即使現在發現在Omicron中也在分成三種序列(即可能分成三個不同的變種,BA.1, BA.2和BA.3)，但是我們還是好奇臨床上的致病率和重症率下降是因為Omicron變種自己的因素抑或是在已產生抗體的人體中，因曾經感染過或是接種疫苗後產生的抗體而壓制了Omicron的毒性．

在已知的南非臨床中得知，在突破感染中(實驗對象皆已接種嬌生的疫苗 Ad26.COV2.S)，Omicron感染相較於Beta和Delta變種而言，住院率從43%降低到16％，並且住院時間的中位數也從5-6天降低到3天，並且從目前的實驗數據和動物實驗中發現Omicron變種由於序列改變造成在感染的細胞中藉由細胞間融合傳播病毒的能力下降，因此Omicron病毒大多只能夠在上呼吸道感染，並不能對人體的肺進行感染並造成傷害，但這就表示Omicron變種病毒本身不危險嗎？那我們可以再從另一個輝瑞(Pfizer)在南非的研究，即使已經證明Omciron變種病毒可以躲避人體中的中和抗體的攻擊，因此產生許多突破性感染，然而輝瑞在南非的研究表示在打完輝瑞兩劑疫苗(BNT162b2 mRNA疫苗)可以有效地降低住院率，相較於沒打過疫苗或是沒被感染過的人住院率降低五倍之多，由此可知，雖然因疫苗或感染所產生的抗體雖沒有足夠的效果可以降低傳播，但是由於先前產生的免疫細胞還是可以對人體提供足夠的保護力，因此降低了住院率．另外值得一提的是，已經有研究表示經由Omicron感染的人體，反而會加強針對Delta變種的免疫力，即表示Omicron的出現會終止Delta在世界上的傳染．雖然由以上的證據並沒辦法證明Omicron的致病力下降是由於本身毒性的下降抑或是疫苗的有效結果，但是結論就是即使目前沒有一個針對Omicron有效的疫苗，但是疫苗的加強劑是可以有效降低住院率的，請大家早日接種完加強劑以取得足夠的保護．

既然我們說到疫苗的保護力，我也想討論臺灣目前的狀態，由於Omicron的高度傳染力，臺灣政府正在積極地施打加強劑，並且已經取得Merck的抗新冠病毒的藥物．然而我所擔心的是臺灣目前施打的疫苗有輝瑞BNT的mRNA疫苗，莫德納mRNA疫苗，AZ疫苗和臺灣高端所生產的疫苗，其中只有高端疫苗目前並沒有第三期臨床實驗證明其有效保護力，因此在無法證明其效力前，是否應該將這些疫苗的施打也列入疫苗覆蓋率中，我覺得是一個可以探討的問題，其實已免疫原性和中和抗體數據作為憑據，並不能完全代表疫苗的保護力，其中一個原因就是可能有抗體依賴性感染增強(antibody-dependent enhancement, ADE)，即這些抗體不僅不能夠防止病毒入侵，反而會被病毒利用加速感染的情況，然而這種情況並不是我們所樂見的，因此希望高端能夠早點做完完整的第三期實驗以取得世界上的疫苗認可．並且希望臺灣這次可以藉由疫苗的施打與抗新冠病毒的藥物讓臺灣可以學會與病毒共存，早日開放邊境．

結論，就以上可知，目前新冠病毒已經有著流感化的趨勢，並且隨著有效的疫苗和藥物的出現，我相信不久之後這波新冠病毒大流行即將結束，關於對抗新冠病毒藥物的介紹，我會在下一次與大家分享．希望大家都可以接種完疫苗，過一個快樂的新年！

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Reference:

  1. Sigal, A. Milder disease with Omicron: is it the virus or the pre-existing immunity?. Nat Rev Immunol 2022
  2. Cele, S. et al. Omicron extensively but incompletely escapes Pfizer BNT162b2 neutralization. Nature 2021
  3. Khan, K. et al. Omicron infection enhances neutralizing immunity against the Delta variant. Preprint at medRxiv 2021
  4. Bentley, E. G. et al. SARS-CoV-2 Omicron-B.1.1.529 variant leads to less severe disease than Pango B and Delta variants strains in a mouse model of severe COVID-19. Preprint at bioRxiv 2021

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新型冠狀肺炎病毒與其變種

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於2019年12月31號，第一例的新型冠狀病毒疾病通報世界衛生組織，而世界衛生組織於2020年3月11號發佈2019新冠肺炎大流行，美國政府也在兩天後宣布全國緊急狀況．新冠肺炎主要由一種全新並未出現過的冠狀病毒感染並引起呼吸道相關的症狀，比如咳嗽，發燒，疲勞，喘氣，全身痠痛，頭痛甚至部分被感染的人會失去味覺和嗅覺，而這個新型的病毒最早是於2019年12月在中國武漢被發現到的．除了上列的症狀外，新冠病毒也可能引發重大呼吸道疾病，類似於之前的SARS和MERS，而新冠肺炎的傳播途徑可以簡單分為三種：第一種，如果站在被感染者附近，由於被感染者的呼氣中可能吐出包含有新冠病毒的細小微粒和水滴，則身旁的人極有可能會因為吸入這些帶有病毒的微粒而被感染．第二種，如果被感染者藉由咳嗽，打噴嚏，將這些帶有病毒的懸浮水滴或氣溶膠(areosol)接觸到健康的人眼睛，鼻子，嘴巴，亦會感染這些人們，第三種，如果手上有任何的病毒，並且讓手觸碰眼睛，鼻子或嘴巴，這也可能造成病毒的感染．為了保護我們自己和家人，請配戴醫療等級的口罩，因為口罩內的帶靜電的不織布可以吸附病毒，避免吸入人體，並且隨時保持與人兩公尺的社交距離，以避免帶病毒的飛沫傳染，最後一個保護方法也是最有效的方式就是接種疫苗，目前美國通過的COVID疫苗有莫德納mRNA疫苗，輝瑞(Pfizer&BNT)mRNA疫苗和嬌生的腺病毒疫苗(這跟AZ的疫苗類似)，施打這些疫苗後可以有效地刺激人體產生對抗新冠肺炎的抗體，以保護我們自己．

另外一件有趣的事情，新冠病毒的命名，並非跟Corona啤酒有任何的關係，這邊可以講一個有趣的故事，在2020年2月的時候曾經在美國費城看到有酒館拉紅布條寫說喝Corona啤酒並不會感染新冠肺炎病毒，由此可知，當時很多美國人對新冠病毒的印象會直接與這個啤酒連結在一起，而冠狀病毒的由來是因爲科學家發現在此病毒外觀上有著許多刺突蛋白(Spike protein)，讓這個病毒看起來像是皇冠一般(下圖可知)，而我們目前所使用的新冠疫苗，皆是以原始病毒上的刺突蛋白為基礎設計的，因爲新冠病毒就是利用這些刺突蛋白來感染人類細胞，並進行複製與擴散，隨著病毒的傳播，這些病毒在人體內會進行大量的複製，並在複製的過程中會發生突變，因而產生了許多的變異種，目前最有名的五種變異種是Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), and Omicron (B.1.1.529)．Alpha的起源是在2019年9月在英國被發現，而Beta變種則是在2020年5月在南非被人定序出來，Gamma變種是於2020年11月在巴西被人發現．在2021年，在印度起源的Delta變種(2020年10月)曾經是主要的感染病毒株，但是在2021年11月的時候被突然崛起的最新型變種Omicron給取代了，在Omicron的序列中，科學家可以明顯地發現在刺突蛋白中，已經產生了至少36的突變點，而這些突變造成了Omicron變種的高度傳播性並在稍微開放邊境管制的國家中造成大量的感染，儘管Omicron的高度傳染性，但是唯一慶幸的是科學家在動物實驗和臨床中發現，此變種對於人肺部的傷害和毒性已經下降，並在動物實驗中了解到Omicron主要的感染主要集中在上呼吸道，而非下呼吸道和肺部，這將對於人體的傷害大幅地降低，並且表示這一新型變種將是此次新冠肺炎大流行結束的關鍵一步，“病毒將流感化”，預期未來新冠病毒的發展將會是高度傳染性但是低重症率和低死亡率，如同流行感冒一般．

Figure 1, The structure of coronavirus is constituted of single strand of RNA and envelop with spike protein which could bind to ACE2 receptor on human cells. Adapted from an image by Davian Ho for the Innovative Genomics Institute.

結論，雖然Omicron變種仍然影響著我們的生活，甚至最近台灣也可能面臨omicron的嚴重威脅，但是為了保護我們自己和家人，請大家要謹記上述保護自己的方式，攜帶口罩，保持社交距離和接種疫苗．雖然前幾天在以色列的研究發現，第四劑Pfizer/BNT疫苗的施打對於Omicron的保護力並沒有提高，並且針對Omicron的新型疫苗目前也還在人體試驗中，但是目前也有針對新冠肺炎的口服藥物已經被美國食藥署給緊急授權使用，並且在2022年1月18日輝瑞藥廠(Pfizer)宣布其口服藥物(Paxlovid)對Omicron感染可以有效地降低重症率和死亡率，這對全世界和台灣來說都會是一個非常好的消息．因此，如果尚未施打疫苗或其加強劑的人，記得去施打疫苗，我相信未來只要有好的疫苗和口服藥物，此次新冠肺炎大流行將會很快結束，還給大家一個正常的生活．

Reference:

  1. U.S. Centers for Disease Control and Prevention https://www.cdc.gov
  2. Megan Scudellari, Nature 595, 640-644 (2021)
  3. Leung, N.H.L. Transmissibility and transmission of respiratory viruses. Nat Rev Microbiol19, 528–545 (2021). https://doi.org/10.1038/s41579-021-00535-6

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基因治療淺談

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近年來，基因治療在生醫領域與藥廠中成為一個炙手可熱的項目，其於美國食品藥物管理署申請新藥通過的時間短於傳統小分子藥物．並且，在新冠肺炎大流行之後，基因相關的技術在疫苗研發與新藥試驗中扮演著重要的角色．以莫德納為例，美國國家衛生院與莫德納在中國政府公布新冠肺炎病毒的基因序列(2020年1月)後馬上決定其mRNA疫苗的序列並於2020年4月開始人體試驗，歷經8個月的時間，莫得納COVID疫苗(mRNA-1273)於2020年12月得到美國食品藥物管理署的緊急授權使用．這個疫苗成為一個很好的例子指出基因治療的快速研發與得到美國食品藥物署的通過與授權使用．

在討論基因治療之前，我想先介紹什麼時核酸，核酸是一種以醣為基礎的重要生物分子，普遍存在於細胞或是病毒中．核酸主要可分為兩種，去氧核醣核酸(DNA)和核醣核酸(RNA)．這些核酸在細胞中用來協助保存人體的遺傳資訊，並且可以傳給後代．並且去氧核醣核酸(DNA)主要由四個單位所組成：腺嘌呤(Adenin, A)，胸腺嘧啶(Thymine, T)，胞嘧啶(Cytosine, C)，鳥嘌呤(Guanine, G)，也就是DNA的序列中，都是由ATCG四個字母組成排列，而在核糖核酸(RNA)中，其所組成的單位分別為腺嘌呤(Adenin, A)， 尿嘧啶(Uracil, U)，胞嘧啶(Cytosine, C)，鳥嘌呤(Guanine, G)，由此可知，DNA與RNA的差別只在於從胸腺嘧啶(Thymine, T)轉變為尿嘧啶(Uracil, U)．在細胞中，DNA可以轉錄為RNA，再由RNA轉譯為蛋白質作為細胞使用．以嬌生和AZ的新冠疫苗為例，為了讓免疫系統可以辨識新冠病毒上刺突蛋白，嬌生與AZ使用腺病毒當作載體，運送刺突蛋白的DNA序列進入人體，並使得人體細胞開始產生刺突蛋白(DNA先轉錄為RNA在轉譯成蛋白)，由於刺突蛋白本身並不會在人體致病，並且刺突蛋白屬於外來的物質，所以人體免疫細胞會記憶這個蛋白並產生相對應的抗體，等到真正的新冠病毒進到人體後，免疫系統可以即時使用抗體來對抗新冠病毒，以保護人體．而mRNA疫苗的原理，則是跳過DNA轉錄為RNA，直接由mRNA轉譯為蛋白．

Figure to illustrate how DNA convert into RNA and translate into proteins

目前為止，基因治療有兩種方式，病毒為載體來輸送核酸，或是非病毒類的合成化合物．在病毒系統中，腺病毒與腺相觀病毒為主要的載體．目前已通過使用的腺病毒基因治療為嬌生和AZ所生產的新冠病毒疫苗，而腺相關病毒則是有Spark Therapeutics針對視網膜失養症(retinal dystrophy)．一種眼睛退化的疾病，而另一種藥物則是Novartis(諾華)所生產針對脊髓性肌肉萎縮症(spinal muscular atrophy)．另一方面，非病毒類的載體主要利用人工合成的化學材料，基因治療的研發前期，研究人員大多使用帶正電的材料來輸送帶負電的核酸，然而帶正電的材料往往會在人體中造成極大的破壞，因爲近期研究人員逐漸轉使用可以離子化的化合物，利用酸性的環境使材料帶正電與帶負電的核酸形成奈米粒子，由於在中性的環境下，可離子化的化合物會帶正電轉為中性電荷，因此可以大幅降低其材料帶給人體的毒性，並且這些化合物可以協助保護mRNA的降解和輸送到特定的細胞，於細胞質中釋放mRNA，讓細胞使用這些mRNA產生蛋白來治療疾病或是產生抗體對抗外來的病毒或細菌．自從mRNA的新冠病毒疫苗開始使用後，非病毒載體的材料開始成為熱門的基因治療研發領域．

Illustrate how COVID (AstraZeneca) vaccine works in the body

總結來說，根據基因治療的快速發展的特性，基因治療將會在十年內成為藥廠研發中主流，並且可以更快速的發展治療疾病的藥和疫苗．

Reference:

  1. P. Kowalski et. al., “Delivering the Messenger: Advances in Technologies for Therapeutic mRNA Delivery.”, Molecular Therapy Vol. 27, No. 4, 2019
  2. S. Liu et. al., “Membrane-destabilizing ionizable phospholipids for organ-selective mRNA delivery and CRISPR-Cas gene editing.”, Nature Materials Vol. 20, 2021

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第一型糖尿病的可行性療法

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簡介

細胞治療自從美國食品藥物管理局通過針對急性淋巴細胞白血病的嵌合抗原受體T細胞治療(CAR-T Therapy)之後，變成一種很流行的治療方法，而且細胞治療對於癌症治療的發展代表著一個重要的里程碑，另一方面而言，細胞治療也成為針對第一型糖尿病的一種可行性的治療方法．根據美國糖尿病協會的統計，在2018年總共有3420萬美國人被診斷為糖尿病，其中160萬人診斷為第一型糖尿病，並且糖尿病協會預估美國每年會有六萬四千人被診斷第一型糖尿病，直到2050年為止，科學家和醫師預估將會有500萬美國人被診斷為第一型糖尿病．

糖尿病檢測標準

而診斷糖尿病的方法，目前分為兩種不同方法：糖化血色素測量和血糖測量．一般來說，糖化血色素可以檢測出在過去2-3個月內人體平均血糖狀況，糖化血色素的標準以5.7%和6.4％做為區隔，低於5.7%為正常，介於5.7%和6.4%為糖尿病前期，而高於6.4%為糖尿病; 而血糖測量的方法又分為三種：隨機血糖測試，禁食血糖測試和糖耐量測試．隨機血糖測試是指未禁食血糖測量，而血糖低於200 mg/dL為正常，高於則為糖尿病;禁食血糖測試：血糖測量的前一晚開始禁食，而血糖標準以100 mg/dL和125 mg/dL為區隔，低於100mg/dL為正常，介於100 mg/dL和125 mg/dL為糖尿病前期，高於125 mg/dL為糖尿病; 最後是糖耐量測試為前一晚開始禁食，於測量前飲用50克葡萄糖液，並持續測量血糖變化，最高血糖若低於140 mg/dL為正常，介於140 mg/dL和200 mg/dL之間為糖尿病前期，高於200 mg/dL則診斷為糖尿病．

四種關於糖尿病的測量方法與標準

第一型糖尿病怎麼造成的？

第一型糖尿病為一種自體免疫疾病;第一型糖尿病患者的免疫系統無法辨識自身的胰島細胞並且攻擊摧毀他．在人體中，胰臟對於血糖的平衡扮演著一個重要的角色，胰臟可以分泌兩種不同的賀爾蒙，升糖素(alpha細胞)和胰島素(beta細胞)來調控血糖．當血糖過低時，胰臟會分泌升糖素來提高血糖，而血糖過高時，則分泌胰島素來降低血糖．然而第一型糖尿病病人的胰臟由於自體免疫的因素而失去調節血糖的功能．餐後胰島素的注射以降低高血糖是第一型糖尿病患者的日常生活，而高血糖的情形，也會逐漸導致心血管相關疾病．至今為止，科學家致力於發展兩種可行的治療方法: 細胞療法和人造胰臟．

胰臟中有三種細胞分別為alpha細胞，beta細胞和delta細胞，其中alpha細胞分泌升糖素，而beta細胞富則分泌胰島素．而在第一型糖尿病病患中，alpha細胞和beta細胞都因自體免疫而死亡，失去調控血糖的功能

細胞療法

細胞療法是一個簡單的想法來解決第一型糖尿病，可以移植正常胰臟細胞來取代被攻擊死亡的細胞，然而這些移植細胞還是會被病患的免疫系統攻擊而再次死亡．為了解決這個問題，科學家們利用細胞包裹技術來保護細胞免於免疫系統的攻擊．在2015年，康乃爾大學的Minglin Ma教授的團隊，利用水凝膠來包裹細胞和奈米纖維提供物理性質強度，並於2018年，開發可量產和方便取出的裝置來提供可行的細胞治療．這兩種裝置的共同設計是利用水凝膠材料保護細胞，防止身體中的抗體攻擊，並且提供良好的物質傳送使養分，氧氣甚至胰島素從裝置中擴散至人體中．另一種方式，人造胰臟，可以分為兩種方式釋放胰島素和升糖素，化學控制方式和電子控制方式．在化學控制中，一個化學合成水凝膠利用物理性質的改變來釋放胰島素和升糖素，舉例來說，在2020年，Zhen Gu教授的團隊在UCLA研發出雙重輸送胰島素和升糖素的微針(microneedle)輸送系統來調控病患的血糖． 儘管這些聰明的水凝膠/聚合物可以針對血糖高低來釋出相對應的賀爾蒙，然而其輸送方式為物質擴散，並無法即時對身體有任何效果．在電子控制方式，可以利用電子儀器即時地監測血糖，並針對血糖變化注射胰島素或升糖素，其唯一的缺點是埋在身體的針需要每2-3天更換．總結，不管是細胞療法或人工胰臟，這些都是在未來成為可行的治療方式，或是可以有效的“治癒”第一型糖尿病．

水凝膠可以保護細胞防止免疫系統的攻擊，也可以讓胰島素，升糖素擴散到人體，達到血糖調控的目的

Reference:

  1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Nataional Diabetes Statistics Report, 2020
  2. American Diabetes Association, Statistics About Diabetes
  3. D. An et al. Developing robust, hydrogel-based, nanofiber-enabled encapsulation devices (NEEDs) for cell therapies, Biomaterials 2015
  4. D. An et al. Designing a retrievable and scalable cell encapsulation device for potential treatment of type 1 diabetes, Proceedings of the National Academy of Sciences 2018
  5. Z. Wang et al. Dual self-regulated delivery of insulin and glucagon by a hybrid patch, Proceedings of the National Academy of Sciences 2020

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工程師在生醫領域能做什麼？

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訓練完善的工程師會利用數學與科學的基礎來解決現實上的問題．在日常生活中，到處可見工程師，比如土木工程師，化學工程師，電子工程師和軟體工程師．那麼工程師在生醫領域能做什麼呢？ 國際知名的生醫工程師和發明家，Robert Langer教授，就是一個完美的範例，他的經歷說明了工程師在生醫領域能產生的巨大的影響和貢獻．Langer教授是麻省理工的David H. Koch學院教授， 學院教授的職稱是麻省理工教職人員的最高殊榮．Langer教授同時也是哈佛醫學院的資深講師． 除此之外，Langer教授已經發表超過1500篇文章，擁有超過1400個註冊專利，還有許多專利正在世界各地審查中． 他的研究專注於利用工程方法來解決生醫領域的問題，比如研發藥物輸送的新材料，細胞工程，組織工程等等…． 以下幾個例子闡述了工程師如何在生醫領域貢獻所長．

Langer博士和他的同事與比爾和梅林達·蓋茨基金會合作，為發展中國家研發了用於單注射疫苗接種1的脈衝釋放的聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)微球。PLGA是FDA核准、被應用於臨床的可降解材料; 核心殼分離微球則是由一種新的微加工方法(StampEd Assembly of polymer Layers (SEAL)的沖壓組裝)2製成。儘管幾十年來全世界的疫苗覆蓋率大幅度增加，發展中國家因為不當的疫苗的分發和管理，疫苗可預防的傳染病每年仍使大約150萬兒童喪生。目前約有1940萬嬰兒沒有白喉、破傷風和百日咳的完全免疫。此外，其中660萬的兒童僅接種了一劑疫苗，由於缺乏全系列的劑量，他們仍然面臨著罹患這些疾病的風險。脈衝釋放的PLGA微球和SEAL技術可以解決疫苗分配和管理不當的問題，發展中國家數百萬的人民也將因此受益。

工程師在生醫領域能做什麼？ 1

圖1，使用不同分子量的PLGA可控制其降解時間和藥物的釋放，進而引起免疫反應。(modified from McHugh， K. J. et al. Science， 2017)。

另外， Langer博士和他的同事發現了三種化學材料可以抑制異物反應，這些材料可以將嚙齒動物的纖維化減到最少，在非人類靈長類動物中則能維持至少6個月的效果。當這些材料與藻酸鹽水凝膠結合，形成水凝膠微球後，並可被移植到小鼠和猴子體內。此外，這些抗纖維化材料可被應用於細胞治療，例如第一型糖尿病的β細胞替代治療。在第一型糖尿病中，患者的胰島細胞被自身的免疫系統破壞。目前最常見的治療方法是每天注射胰島素來控制血糖。然而，胰島素注射不能治癒第一型糖尿病或預防許多與糖尿病相關的嚴重疾病，如失明、高血壓和腎臟疾病。胰島細胞移植可以為一型糖尿病提供替代治療，以避免每日注射和恢復正常血糖。然而，異體反應是細胞治療的一大挑戰。細胞和膠原蛋白沉積會將移植的裝置與宿主分離，從而誘發組織變形，裝細胞的營養因此被切斷，最終導致移植裝置失效。有了這些新的抗纖維材料，這種帶有可生產胰島素之β細胞的移植裝置將可長期維持其治療第一型糖尿病的功能。

工程師在生醫領域能做什麼？ 2

圖2，三種化學材料可以抑制異體反應，將嚙齒動物和非人類靈長類動物的纖維化最小化。通過這些材料的包覆，治療細胞可以被保護並免於宿主免疫系統的攻擊; 這些材料同時也會抑制宿主的免疫系統，以減少異體反應。

第三，Langer博士的小組開發了一個可電離脂樣材料的組合庫，以識別信使核糖核酸 (mRNA)輸送工具、促進體內信使核糖核酸的傳遞、並提供有效而特定的免疫活化4。 。陽離子類脂質材料可以通過靜電相互作用將治療性信使核糖核酸封裝在脂質納米粒子中。 迄今，使用信使核糖核酸作為疾病治療和疫苗接種被視為有希望的策略。與去氧核糖核酸(DNA)治療相比，信使核糖核酸的傳遞可使編碼蛋白瞬態表達，因此避免了與插入性突變相關的併發症。目前，使用信使核糖核酸作為疾病治療和疫苗接種的方法正在臨床試驗的階段 。例如，TranslateBio正在進行的第1/2階段臨床試驗，通過霧化法提供囊性纖維化轉膜調節劑(CFTR)蛋白全編碼的信使核糖核酸治以療囊性纖維化。對於COVID-19，Moderna ( Langer博士共同創立) 和Pfizer輝瑞都以信使核糖核酸編碼的形式利用脂質納米粒子輸送融合前的穩定凸刺蛋白 。Moderna在第一階段和階段二的臨床試驗中還有兩種信使核糖核酸癌症疫苗，用於靶向實體腫瘤和黑色素瘤。陽離子脂狀材料被納入這些信使核糖核酸的臨床試驗中，以提高信使核糖核酸的穩定性，並提升細胞內蛋白的質表達。

工程師在生醫領域能做什麼？ 3

圖3，信使核糖核酸 (mRNA)輸送中脂質納米粒子配方圖解。

生物醫學工程是多個學科的組合，包含工程學、生物學、醫學和化學。至今，生物醫學工程師在新材料、製造方法和醫療設備等不同方面為生物醫學領域做出了許多貢獻，以改善當前的醫療和解決已出現的醫療問題，例如COVID-19。

文獻：

1.        Guarecuco， R. et al. Immunogenicity of pulsatile-release PLGA microspheres for single-injection vaccination. Vaccine 36， 3161–3168 (2018).

2.        McHugh， K. J. et al. Fabrication of fillable microparticles and other complex 3D microstructures. Science (80-. ). 357， 1138 LP – 1142 (2017).

3.        Vegas， A. J. et al. Combinatorial hydrogel library enables identification of materials that mitigate the foreign body response in primates. Nat. Biotechnol. 34， 345 (2016).

4.        Miao， L. et al. Delivery of mRNA vaccines with heterocyclic lipids increases anti-tumor efficacy by STING-mediated immune cell activation. Nat. Biotechnol. 37， 1174–1185 (2019).

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