近年來，基因治療在生醫領域與藥廠中成為一個炙手可熱的項目，其於美國食品藥物管理署申請新藥通過的時間短於傳統小分子藥物．並且，在新冠肺炎大流行之後，基因相關的技術在疫苗研發與新藥試驗中扮演著重要的角色．以莫德納為例，美國國家衛生院與莫德納在中國政府公布新冠肺炎病毒的基因序列(2020年1月)後馬上決定其mRNA疫苗的序列並於2020年4月開始人體試驗，歷經8個月的時間，莫得納COVID疫苗(mRNA-1273)於2020年12月得到美國食品藥物管理署的緊急授權使用．這個疫苗成為一個很好的例子指出基因治療的快速研發與得到美國食品藥物署的通過與授權使用．
在討論基因治療之前，我想先介紹什麼時核酸，核酸是一種以醣為基礎的重要生物分子，普遍存在於細胞或是病毒中．核酸主要可分為兩種，去氧核醣核酸(DNA)和核醣核酸(RNA)．這些核酸在細胞中用來協助保存人體的遺傳資訊，並且可以傳給後代．並且去氧核醣核酸(DNA)主要由四個單位所組成：腺嘌呤(Adenin, A)，胸腺嘧啶(Thymine, T)，胞嘧啶(Cytosine, C)，鳥嘌呤(Guanine, G)，也就是DNA的序列中，都是由ATCG四個字母組成排列，而在核糖核酸(RNA)中，其所組成的單位分別為腺嘌呤(Adenin, A)， 尿嘧啶(Uracil, U)，胞嘧啶(Cytosine, C)，鳥嘌呤(Guanine, G)，由此可知，DNA與RNA的差別只在於從胸腺嘧啶(Thymine, T)轉變為尿嘧啶(Uracil, U)．在細胞中，DNA可以轉錄為RNA，再由RNA轉譯為蛋白質作為細胞使用．以嬌生和AZ的新冠疫苗為例，為了讓免疫系統可以辨識新冠病毒上刺突蛋白，嬌生與AZ使用腺病毒當作載體，運送刺突蛋白的DNA序列進入人體，並使得人體細胞開始產生刺突蛋白(DNA先轉錄為RNA在轉譯成蛋白)，由於刺突蛋白本身並不會在人體致病，並且刺突蛋白屬於外來的物質，所以人體免疫細胞會記憶這個蛋白並產生相對應的抗體，等到真正的新冠病毒進到人體後，免疫系統可以即時使用抗體來對抗新冠病毒，以保護人體．而mRNA疫苗的原理，則是跳過DNA轉錄為RNA，直接由mRNA轉譯為蛋白．
目前為止，基因治療有兩種方式，病毒為載體來輸送核酸，或是非病毒類的合成化合物．在病毒系統中，腺病毒與腺相觀病毒為主要的載體．目前已通過使用的腺病毒基因治療為嬌生和AZ所生產的新冠病毒疫苗，而腺相關病毒則是有Spark Therapeutics針對視網膜失養症(retinal dystrophy)．一種眼睛退化的疾病，而另一種藥物則是Novartis(諾華)所生產針對脊髓性肌肉萎縮症(spinal muscular atrophy)．另一方面，非病毒類的載體主要利用人工合成的化學材料，基因治療的研發前期，研究人員大多使用帶正電的材料來輸送帶負電的核酸，然而帶正電的材料往往會在人體中造成極大的破壞，因爲近期研究人員逐漸轉使用可以離子化的化合物，利用酸性的環境使材料帶正電與帶負電的核酸形成奈米粒子，由於在中性的環境下，可離子化的化合物會帶正電轉為中性電荷，因此可以大幅降低其材料帶給人體的毒性，並且這些化合物可以協助保護mRNA的降解和輸送到特定的細胞，於細胞質中釋放mRNA，讓細胞使用這些mRNA產生蛋白來治療疾病或是產生抗體對抗外來的病毒或細菌．自從mRNA的新冠病毒疫苗開始使用後，非病毒載體的材料開始成為熱門的基因治療研發領域．
總結來說，根據基因治療的快速發展的特性，基因治療將會在十年內成為藥廠研發中主流，並且可以更快速的發展治療疾病的藥和疫苗．
Reference:
- P. Kowalski et. al., “Delivering the Messenger: Advances in Technologies for Therapeutic mRNA Delivery.”, Molecular Therapy Vol. 27, No. 4, 2019
- S. Liu et. al., “Membrane-destabilizing ionizable phospholipids for organ-selective mRNA delivery and CRISPR-Cas gene editing.”, Nature Materials Vol. 20, 2021
Jason(Yen-Chun) Lu, All right reserved.
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